中奥生物药物研发平台作为生物医药创新的先锋，专注于具有免疫调节功能的多肽的发现与治疗性疫苗的开发。在刘晓松教授、倪国颖教授和王天放教授的带领下，我们在动植物中发现了具有重大科学意义的多肽，并在肿瘤治疗领域取得了突破性进展。特别是caerin多肽的免疫调节功能的发现和表征，为肿瘤治疗的潜在应用奠定了坚实的科学基础。
通过阻断白介素10R1信号通路，中奥生物药物研发平台显著提升了治疗性疫苗的抗肿瘤效果。创新的ZA005的融合技术，为宫颈癌、黑色素瘤等肿瘤治疗提供了高效疫苗解决方案，并拓宽了抗病毒疫苗的研发路径。这一技术突破不仅优化了肿瘤微环境，也为患者带来了更为精准的治疗选择。
在免疫治疗和多肽领域的研究中，团队的工作不仅具有原创性，还在转化全球顶尖的HPV研究和机制探索方面也取得了一系列重要发现，为揭示新的药靶点提供了重要线索。
我们的科学
中奥生物药物研发平台致力于将这些科学发现转化为实际的医疗解决方案，以改善患者的生活质量并推动医药科学的进步。我们相信，通过不断的创新和研究，能够为全球患者带来更多希望。
Caerin多肽对肿瘤的治疗疗效与免疫调节功能
肿瘤免疫疗法改变了肿瘤治疗现状，但肿瘤免疫抑制微环境降低免疫治疗疗效。我们从澳大利亚树蛙皮肤分泌物中鉴定出的caerin 系列多肽对多种肿瘤具有抑杀作用，对于肿瘤微环境具有免疫调节功能，大大提高了免疫治疗的效果。
最初的研究明确了 caerin多肽可用于治疗尖锐湿疣，并证实了caerin 1.1和1.9成药性极佳，体内安全性高，毒副作用小，稳定性好。随着研究的推进，发现caerin 1.1和1.9 多肽在体内具有抑制多种肿瘤生长（Pan, X. et al, BMC Complement Altern Med, 2019）和诱导肿瘤细胞死亡（Ni, G. et al, Front Cell Dev Biol, 2020）的功能。
单细胞RNA测序结果显示，caerin 1.1和1.9 多肽处理后，巨噬细胞的变化最为显著：免疫抑制功能的M2型巨噬细胞数目大幅度减少，而免疫激活功能的M1型巨噬细胞数目明显增多，分泌 IL-12 增加，IL-10 减少。目前已证实caerin 1.1和1.9多肽通过激活IFNα/ STAT1促进M1型巨噬细胞的极化。M1极化的巨噬细胞在caerin 1.1和1.9多肽改善肿瘤免疫微环境中发挥了重要作用（Ni, G. et al，Clin Transl Immunol，2021；Yang, X. et al，Cancers，2022）。
caerin 1.1和1.9 多肽能显著提高了免疫治疗疗效。在 TC-1 小鼠荷瘤模型中，caerin 1.1和1.9多肽显著提高了PD1抑制剂或HPV16 E7 治疗性疫苗清除肿瘤的效率，且完全清除肿瘤的小鼠即使再殖肿瘤后也不再复发（Yang, X. et al，Cancers，2022）。在皮肤黑色素肿瘤动物模型也能观察到类似的效果。此外，caerin 1.1和1.9 多肽与B16肿瘤治疗性疫苗和抗CD47抗体联用，能够显著地抑制B16黑色瘤已转移肿瘤的生长。单细胞RNA测序揭示转移瘤微环境中cDC1大幅度增加，且治疗后MHC I在细胞表面普遍表达。因此，caerin1.1和1.9 多肽改善了肿瘤微环境，大幅提高治疗性疫苗和免疫检查点抑制治疗的效率。单用caerin 1.1和1.9 多肽时能显著抑制4T1肿瘤的转移。
然而，caerin 1.1和1.9多肽提高免疫治疗疗效的机制尚不清楚。明确其机制将为 caerin 1.1和1.9多肽转化成为提高肿瘤免疫治疗疗效的新药提供科学依据，具有重要的科学和社会价值。 caerin 1.1和1.9多肽通过诱导细胞焦亡的方式促进肿瘤细胞死亡。细胞焦亡是一种近年来发现的细胞程序性死亡方式，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而激活强烈的炎症反应。caerin 1.1和1.9多肽能够激活caspase-3切割GSDME，GSDME的N端结构域转移至细胞膜并形成孔状结构，导致大量的促炎因子IL-18分泌。
中奥生物研发平台采用创新的免疫调节策略，通过暂时性阻断白介素10（IL-10）信号，显著增强治疗性疫苗诱导的T细胞反应，有效抑制肿瘤生长。含有IL-10抑制剂的HPV16 E7长肽疫苗，能显著抑制TC-1肿瘤的生长，同时提高肿瘤组织中的干扰素-γ（IFN-γ）水平，促进细胞毒性T细胞向肿瘤组织的浸润。接种治疗性疫苗时，暂时阻断IL-10并不增加自身免疫性疾病的风险，这一点已在多项研究中得到证实（Ni et al，Human Vaccines & Immunotherapeutics 2021；Ni et al, BMC Immunol, 2017）。
平台设计并模拟出一种能够与人IL-10R结合并竞争性阻断IL-10的短肽P2。P2能够有效结合IL-10R，抑制IL-10依赖的小鼠肥大细胞MC/9的生长，并在体外阻断IL-10，上调LPS诱导的U937细胞、人外周血单核细胞（PBMCs）和小鼠脾脏细胞的IL-12分泌水平。P2在小鼠体内增强了HPV16 E7长肽疫苗诱导的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的能力，显示出其抑制IL-10生物活性的潜力。基于P2的多肽，我们有望开发出可在人体中使用的IL-10抑制剂，以提高疫苗诱导的T细胞反应能力并对抗自身免疫性疾病（Ni et al, Human Vaccines & Immunotherapeutics 2016; Ni et al, Plos ONE, 2016）。
相关文献
1. Ni G, Yang X, Li J, et al. Intratumoral injection of caerin 1.1 and 1.9 peptides increases the efficacy of vaccinated TC-1 tumor-bearing mice with PD-1 blockade by modulating macrophage heterogeneity and the activation of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Clin Transl Immunology. 2021;10(8):e1335. Published 2021 Aug 17. doi:10.1002/cti2.1335
2. Yang X, Liu X, Li J, et al. Caerin 1.1/1.9 Enhances Antitumour Immunity by Activating the IFN-α Response Signalling Pathway of Tumour Macrophages. Cancers (Basel). 2022;14(23):5785. Published 2022 Nov 24. doi:10.3390/cancers14235785
3. Chen S, Zhang P, Xiao L, et al. Caerin 1.1 and 1.9 Peptides from Australian Tree Frog Inhibit Antibiotic-Resistant Bacteria Growth in a Murine Skin Infection Model. Microbiol Spectr. 2021;9(1):e0005121. doi:10.1128/Spectrum.00051-21
4. Zhang P, Tang S, Fu Q, et al. Proteomic analysis of anti-MRSA activity of caerin 1.1/1.9 in a murine skin infection model and their in vitro anti-biofilm effects against Acinetobacter baumannii. Microbiol Spectr. 2023;11(6):e0452022. doi:10.1128/spectrum.04520-22
5. Liu N, He T, Xiao Z, et al. I-Caerin 1.1 and I-Caerin 1.9 for the treatment of non-small-cell lung cancer. Front Oncol. 2022;12:861206. Published 2022 Aug 15. doi:10.3389/fonc.2022.861206131131
6. He T, Du J, Zhu K, et al. Experimental study of I-caerin 1.1 and I-c(RGD) for internal radiation therapy of esophageal cancer xenografts. Biomed Pharmacother. 2023;164:114891. doi:10.1016/j.biopha.2023.1148911311312
7. Ni G, Chen S, Yuan J, et al. Comparative proteomic study reveals the enhanced immune response with the blockade of interleukin 10 with anti-IL-10 and anti-IL-10 receptor antibodies in human U937 cells. PLoS One. 2019;14(3):e0213813. Published 2019 Mar 21. doi:10.1371/journal.pone.0213813
8. Ni G, Liao Z, Chen S, et al. Blocking IL-10 signalling at the time of immunization does not increase unwanted side effects in mice. BMC Immunol. 2017;18(1):40. Published 2017 Aug 15. doi:10.1186/s12865-017-0224-x
刺激产生更强的T细胞反应
治疗性疫苗
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